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探究医药巨头诺华“神药”历程
来源:《中国商界》杂志    2018-08-08 16:17:45

  最近“大火”的一部电影《我不是药神》带火了一种治疗慢粒白血病的特效药——格列卫。这是一种怎样的药呢,它成功地把致命的慢粒白血病变成了一种仅需规范服药即可控制病情的慢性病。而这个药在 2002 年被卖到了 2 万多元,一年的治疗费用在 25 万左右。这也是电影中陆勇为什么铤而走险从印度代购仿制药的一个背景。

 

  这被人称为救命神药的背后就是世界三大跨华企业之一的诺华制药。诺华制药是世界排名第二的药企,而在 60 年前,诺华的前身还是一家化工企业,汽巴 - 嘉基和山德士分别成立于 1859 年和 1886 年,主要生产染料、化工品和药品。

 

  这家企业是如何由一家化工企业转型为医药巨头的呢?这还要从巴塞尔股份有限公司说起。20 世纪初,全球化工业最发达的国家是德国、美国和瑞士。在当时垄断盛行的年代,德国化工巨头们为防止美国企业挑战他们的地位,发起了联盟反击即染料工业利益集团,又称法本公司。为了应对国际化的压力,1918 年,瑞士最大的三家化工企业汽巴、嘉基和山德士组建了巴塞尔股份公司。在巴塞尔股份公司成立之初,因为嘉基的市场地位较薄弱,常常成为合作关系紧张的导火索,尤其是其天然染料生意在合成染料的激烈竞争下已经显得力不从心。尽管汽巴和山德士一直认为是他们在补贴嘉基,但联盟关系总体还算稳定。1939 年,嘉基研究员保罗 • 穆勒(Paul Mueller)博士发现了 DDT 的杀虫效应,后来被开发成了广泛应用的农药。“二战”期间,嘉基又研发出几个成功的新药,如萘甲唑啉(Privine)、辛可卡因(Nupercaine)等,为后期的高速发展奠定了基础。

 

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诺华药业大厦外景

 

  美国的医药发展和化学是不分家的,由于三家的联盟,彼此的实力都有突飞猛进的增长。1964 年,山德士公司的销售额首次超过 10 亿瑞郎,主营业务包括染料、药品和化学品,其中制药业务开始崭露头角。在与汽巴 - 嘉基合并之前,山德士曾致力于精神病和偏头痛的药品开发,代表产品有氯氮平、奥曲肽、麦角胺及其衍生物等。

 

  20 世 纪 60 年 代 末 和 70 年 代初,山德士公司进行了一系列重组,并开始实施多元化战略。在此期间,山德士的销售额实现高速增长,几乎翻了一番。1967 年,山德士收购伯尔尼旺德有限公司(WanderLimited of Berne)并将其改编成营养品部门,1968 年,将染料和化学品部门整合成农化部门,1969 年该公司又收购了 Durand & Huguenin 的染料工厂。

 

  20 世纪 80 年代以后,随着制药行业的高速发展,美国很多化工巨头如辉瑞开始把重心转向制药,多元化的制药公司如阿斯特拉也开始逐渐卖掉边缘化业务主攻药品研发。90 年代以后,乘着制药行业高速发展的“东风”,汽巴 - 嘉基和山德士的制药业务都得到了很大的发展,药品渐渐成为他们利润的最大来源。

 

  1996 年底,汽巴 - 嘉基与山德士完成合并,并以诺华(Novartis)作为新公司的名称。诺华一词源自拉丁语“novae artes”,意为“新技术”。合并之后的新公司年销售额达362亿瑞郎,总资产为580亿瑞郎,现金和现金等价物为 190 亿瑞郎,是当时全球最大的化工巨头之一。新公司由山德士原股东持股 55%、汽巴 - 嘉基原股东持股 45%,山德士原 CEO 丹尼尔 - 魏思乐出任新公司的掌门人。

 

  制药巨头形成

 

  合并之后,诺华按照既定的目标——“生命科学引领者”,进行了资源整合,放弃了经营长达百年的化工业务。汽巴 - 嘉基剥离了除制药部门和农化部门之外的所有业务,甩出特殊化学品业务组建了汽巴精化,而山德士则剥离特殊化学品业务组建科莱恩,将美国的建筑化学公司 Master Builders 卖给斯卡维(SKW Trostberg),把德国分公司工业企业联合股份公司(VIAG)及其北美玉米除草剂业务转让给了巴斯夫。

 

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格列卫(又名伊马替尼)研发轨迹

 

  经过一系列业务剥离,诺华的战略重心缩小到了生物技术和基因技术的研究与应用上。为了实现“生命科学引领者”的梦想,1998 年,诺华相继在美国建立了人类基因研究机构和植物遗传学实验室。2000年,诺华剥离出农化部门与阿斯利康的农业部门组成了先正达。至此,以制药为核心的业务初步形成。

 

  人们对美国制药行业运营模式一直有一些误解:制药企业一定是以一大批医药专家为背景的,一定需要大笔的金钱投资。其实,美国很多制药行业的运行模式更像是一种中介,或者是资本风投家的角色。美国制药企业的主体工作是寻找高效的医疗配方并制造,通过美国食品和药物管理局(FDA)的审核并将其迅速推向市场赚取高额利润。所以,有些人说药企花大量资金搞研发,其实有些以偏概全。当然,药品安全性实验要经过一轮轮试药,费用相对于快消品和服装类是有些高昂,但是药企这样做的目的也是为了让药物早日投入市场。

 

  医药行业业内人士分析,药的研发成本里摊到大药企的反而是小头,成本的转移超乎你的想像。研发环节里院校科研是主力,成本被转移到了美国公众服务部门。同时,大头在金融资本的控制下反而会持币待购,小厂举债试药,一旦失败会倒闭走人,而一旦成功资本会立刻介入大厂吞并小厂,而在这个过程中大厂没有任何研发失败的风险。这些大型药企的研发风险其实还不如国内的制造业,《华盛顿邮报》指责他们的营销成本反而比科研都多。

 

  格列卫背后的故事

 

  格列卫的研究发展大致可分为三个阶段,而最后一个阶段诺华药业才上场。让我们先把时钟拨回到100 年前,当时的科学家们对癌症知之甚少,主流学界也简单地把癌症归因于病毒感染或是环境因素。但一名叫西奥多 • 勃法瑞(TheodorBoveri)的科学家却不这么看。在动物实验中,一些生理学家发现有丝分裂的异常,会让海胆出现类似于癌症发作的现象。基于这些观察,西奥多也提出了多个癌症和染色体之间关系的假设。尽管勃法瑞缺乏对肿瘤的系统认识,但并不妨碍他成为最早将癌症与遗传物质联系起来的科学家之一。

 

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费城染色体的致癌原因

 

  此后经过了 30 多年,关于癌症和染色体变异关系的言论一直都没有结束,有些著名学者更是在大量分析后断言,在绝大部分的人类肿瘤细胞中,染色体都是正常的。直到1956年,一名叫彼得•诺维尔(PeterNowell)的年轻人从海军退役,回到了故乡费城。在那里,他加入了宾夕法尼亚大学病理系,主攻白血病和淋巴瘤的研究。

 

  “当时我对染色体一窍不通,”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体,“我只是觉得不该把它们弃之一旁。”人类历史的进程,总会在不经意间得到推动,彼得的好奇心很快便带来了收获。没过多久,他与研究生一起发现了一个有趣的现象:在慢性骨髓性白血病(CML)患者的癌细胞中,第22 号染色体明显要更短。整个癌症研究领域为之震动!为了表彰宾夕法尼亚大学做出的这一重要发现,患者体内异常的 22 号染色体也被命名为“费城染色体”。

 

  第二个阶段就是找到癌症的致癌机理。1973 年,芝加哥大学的珍妮特 • 罗利(Janet Rowley)教授在彼得的发现基础上,又前进了一层。她的团队发现,费城染色体之所以短,是因为发生了染色体的易位——人类的 9 号染色体与 22 号染色体发生了一部分交换,让 22 号染色体短上那么一截。她敏锐地指出,这个特殊的易位背后一定存在着某种特殊的致癌机理。

 

  1983 年,美国国立癌症研究所(NCI)与 Erasmus 大学的学者们发现,由于两条染色体之间发生的交错易位,9 号染色体上的 Abl 基因恰好与 22 号染色体上的 BCR 基因连到一块,产生了一条 BCR-Abl 融合基因。这条融合基因编码了一种奇特的酪氨酸激酶。对于常规酪氨酸激酶而言,它们的活性受到了严格控制,不会突然失控;但 BCR-Abl蛋白则不同,它不受其他分子的控制,一直处于活跃状态。这就好像是细胞锁死了油门,导致不受控的细胞分裂,引起癌症。

 

  当研究人员们将融合基因导入小鼠的体内后,小鼠果然出现了致命的白血病症状。这个发现也最终证实,BCR 与 Abl 两条基因的融合是此类白血病的根本原因。而这一发现距离彼得在 1960 年发表的论文已经过去了整整 30 年。直到这一刻,人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知,准备迎接新药研发的挑战。

 

  从实验室到投入市场

 

  最后一个阶段才是格列卫五虎将之一的阿历克斯 • 迈特(AlexMatter)登场。他当时是汽巴 - 嘉基公司的负责人,并坚持德鲁克的理论是正确的,但是当时公司内部认为此类研究完全没有市场。他力排众议,支持了德鲁克的研究,测试需要经过无数次的药物合成与检测,研究过程非常的艰苦,经历了一次又一次的失败。最困难的是什么?要知道,慢粒白血病人毕竟还是少数,10 万人里面才有一两个慢白病人,但是他们坚持下来了。这个时候,另外两位科学家也被他们的事迹感动,齐默曼博士、伊丽莎白 • 巴格登博士加入了这个当时完全不赚钱的研究队伍,他们最终合成激酶抑制剂并完成了抑制剂的初筛工作。

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瑞士诺华制药格列卫

 

  美国业内人士也曾披露:格列卫的大部分研究和开发都是由俄勒冈健康与科学大学的布莱恩•德鲁克(Brian Drucker)博士进行的。他的实验室与一位为诺华公司工作的科学家合作,确定了化合物 STI571。他们首先使用该化合物治疗小鼠癌症。德鲁克博士监督了第一次临床试验和其他早期临床试验,他还参与了 FDA 批准用于治疗慢性粒细胞白血病的药物中引用的每一项临床试验。在开发药物时,他的实验室的资金来源是:50%来自国家癌症研究所;30%来自白血病和淋巴瘤协会;10%来自俄勒冈健康与科学大学,诺华仅占 10%。

 

  格列卫一代、二代、三代的新型药品的上市为企业创造了极大的利润。格列卫的投产也极大的提高了诺华在医药领域中的研发竞争力。不知道您对 2013 年北京卫视和 2017 年电视广告中“去痛,快用扶他林”的广告还有没有印象?这个治疗风湿疼痛的扶他林就是诺华在华覆盖的九大疾病药物之一。同时,2009 年诺华被《财富》评为“最受尊敬的公司”,并连续三年当选《Ethisphere》杂志“世界最具道德规范公司”。(责任编辑:曹雪琦)

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